2016執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)知識(shí)一》藥物化學(xué)復(fù)習(xí)資料(29)

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單胺氧化酶抑制荊

　　單胺氧化酶(MAO)是一種催化體內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝失活的酶，單胺氧化酶抑制劑可以通過(guò)抑制去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺等單胺類遞質(zhì)的代謝失活，而減少腦內(nèi)5-HT和NA的氧化脫氨代謝，使腦內(nèi)受體部位神經(jīng)遞質(zhì)5-HT或NA的濃度增加，利于突觸的神經(jīng)傳遞而達(dá)到抗抑郁的目的。

　　單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibitors，MAOI)是偶然發(fā)現(xiàn)的。在治療肺結(jié)核的過(guò)程中，意外發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者服用異煙肼(Isoniazid)后，有與體征不相符的現(xiàn)象，情緒明顯提高。研究發(fā)現(xiàn)，這是由于異煙肼有強(qiáng)烈的抑制單胺氧化酶的作用。受其啟發(fā)，又合成了苯乙肼(Phenelzine)和異卡波肼(Isocarboxazid)等。但這些藥物含肼的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，毒性大，副作用多，限制了在臨床上的應(yīng)用。

　　后來(lái)發(fā)現(xiàn)，單胺氧化酶有兩種亞型，分別是MA0-A和MA0-B。MA0-A與去甲腎上腺素和5-HT的代謝有關(guān)。所以如果特異性地與MA0-A作用，則能提高藥物的選擇性而增強(qiáng)抗抑郁作用。

5-羥色胺重?cái)z取抑制劑

　　5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(serotonin—reuptake inhibitors，SRIs)選擇性地抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)5-HT 的重?cái)z取，提高其在突觸間隙中的濃度，發(fā)揮抗抑郁作用，對(duì)組胺受體、乙酰膽堿受體影響小，對(duì)腎 上腺素重?cái)z取阻滯很弱，且不阻斷鈉通道，故不良反應(yīng)比三環(huán)類顯著減少。

　　氟西汀(Fluoxetine)及其代謝產(chǎn)物去甲氟西汀(demethyl fluoxetine)都選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)5-HT的再吸收，延長(zhǎng)和增加5-HT的作用，而對(duì)中樞的去甲腎上腺素和多巴胺的重?cái)z取是對(duì)5-HT的重?cái)z取的1/100。為較強(qiáng)的抗抑郁藥，口服吸收良好，生物利用度為100%，t1/2為70h，去甲氟西汀的t1/2為330h，每日用藥一次即可。

　　市售氟西汀是R-氟西汀和S-氟西汀外消旋混合物。其兩個(gè)對(duì)映體對(duì)人體5一羥色胺重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(serotonin reuptake transporter，SERT)都顯示了相似的親和力。然而，對(duì)NE：5～HT的選擇性比率顯示對(duì)SERT的選擇性抑制時(shí)，Js異構(gòu)體大約是R異構(gòu)體的l00倍。R-(+)-異構(gòu)體是對(duì)SERT的長(zhǎng)效抑制劑，大約是S-(-)-異構(gòu)體的8倍。但是，5-(-)-去甲氟西汀的代謝產(chǎn)物作為5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制劑是R-(+)一代謝產(chǎn)物的7倍，選擇系數(shù)大約與S-氟西汀相同。

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