1.衛(wèi)生毒理學的研究任務主要有：

　�、賹Νh(huán)境因子特別是外源化學物進行安全性毒理學評價和危險評定;

　�、谘芯繖C體與環(huán)境因子有害的交互作用的規(guī)律即中毒機制;

　�、蹫橹贫ㄓ嘘P(guān)安全限值、衛(wèi)生標準和管理措施提供科學依據(jù);

　�、苎芯款A防和治療化學物中毒的措施。

　　2.靶器官：化學物進入機體后，直接發(fā)揮毒作用的器官。靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的器官。

　　甲基汞的靶器官是腦，鎘的靶器官是腎。

　　鉛蓄積在骨中，靶器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)。DDT在脂肪中的濃度最高，但并不對該組織產(chǎn)生毒作用。

　　氟化物的靶器官是骨骼。

　　3.生物標志的種類

　　4.劑量的分類

　　5.有閾值效應：一種物質(zhì)的劑量或濃度，低于閾值時效應不發(fā)生，而達到或高于閾值時效應將發(fā)生。一般認為，系統(tǒng)毒物和致畸物具有閾值，遺傳毒性致癌物和性細胞致突變物無可檢測的閾值。

　　無閾值效應：化學毒物的致癌作用以及致體細胞核生殖細胞突變的作用在零以上的任何劑量均可發(fā)生，即具有零閾劑量-反應關(guān)系。氯乙烯所致的肝血管肉瘤屬于無閾值效應。

　　遺傳毒性致癌物和性細胞致突變物無可檢測的閾值。

　　6.急性毒作用帶和慢性毒作用帶

　　急性毒作用帶(Zac)：Zac=LD50/Limac。Zac值小，引起死亡的危險大;反之，則說明引起死亡的危險小。

　　慢性毒作用帶(Zch)：Zch=Limac/Limch。Zch值大，發(fā)生慢性中毒的危險大;反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險小。

　　7.化學毒物的轉(zhuǎn)運方式

　　8.生物轉(zhuǎn)化

　　9.反映化學毒物吸收情況的毒物動力學參數(shù)是：生物利用度(F);

　　反映化學毒物的分布情況的毒物動力學參數(shù)是：表觀分布容積(Vd);

　　反映化學毒物消除的特點的毒物動力學參數(shù)是：消除速率常數(shù)(Ke)、生物半減期(t1/2)和清除率(CL);

　　反映化學毒物的吸收和消除情況的毒物動力學參數(shù)是：曲線下面積(AUC)。

　　10.胃液為酸性，pH約為2，弱酸性物質(zhì)(如苯甲酸)主要呈非解離狀態(tài)，易于在胃內(nèi)吸收;

　　弱堿性物質(zhì)大部分呈解離狀態(tài)，難以被吸收。

　　小腸內(nèi)的pH達到6以上，弱堿性物質(zhì)(如苯胺)主要以非解離態(tài)存在，易于吸收，而弱酸性物質(zhì)的情況與之相反。

　　11.急性毒性試驗目的

　　(1)獲得受試物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù)。根據(jù)LD50可對受試物進行急性毒性分級。

　　(2)通過觀察實驗動物的中毒表現(xiàn)和死亡情況，初步評價受試物所致的急性毒效應特征、靶器官、劑量-反應(效應)關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。

　　(3)為后續(xù)的短期重復劑量、亞慢性和慢性毒性試驗及其他毒理學試驗的劑量設(shè)計和觀察指標選擇提供參考依據(jù)。

　　(4)為毒作用機制的研究提供初步線索。

　　12.幾種毒性作用

　　(1)短期重復劑量毒性：指機體連續(xù)或反復接觸化學毒物2～4周所產(chǎn)生的中毒效應。

　　(3)亞慢性毒性：指機體在較長時間內(nèi)連續(xù)或反復多次接觸化學毒物所產(chǎn)生的中毒效應�！拜^長時間”對于嚙齒類動物通常為1～6個月，對大鼠通常為90天。

　　(3)慢性毒性：是指機體長期甚至終生連續(xù)或反復多次接觸化學毒物所產(chǎn)生的中毒效應。這里的“長期”對于嚙齒類動物來說，一般為12～24個月。

　　13.試驗動物的選擇

　　(1)經(jīng)典急性毒性試驗設(shè)計：首選成年大鼠，一般體重為180～240g。動物性別要求為雌雄各半。嚙齒類動物，每個劑量組每種性別至少5只;非嚙齒類動物，雌雄兼用每組同一性別動物數(shù)也應相等。灌胃是最常用的染毒方式。觀察持續(xù)時間，一般要求計算實驗動物接觸受試后14天內(nèi)的總死亡數(shù)。

　　(2)短期重復劑量毒性試驗：首選大鼠，以6～8周齡(80～100g)的剛成年動物為宜。每組至少10只，雌雄各半。在停止給予動物受試物后繼續(xù)觀察14天。

　　(3)亞慢性毒性試驗：一般要求選擇兩個動物物種。通常嚙齒類動物為大鼠，非嚙齒類動物為犬，性別通常雌雄各半。在停止給予動物受試物后繼續(xù)觀察28天。

　　(4)慢性毒性試驗：一般要求選擇兩個物種動物，即嚙齒類和非嚙齒類。應選擇初斷乳的動物，如大鼠70～90g，犬為4～6月齡。雌雄各半。在停止給予動物受試物后繼續(xù)觀察1～2個月。

　　14.致癌物分類

　　15.器官形成期是發(fā)生畸形的關(guān)鍵期，大鼠和小鼠為孕6～15天，兔為孕6～18天，人為孕3～8周。

　　16.致畸帶：指致畸作用的NOAEL到胚胎死亡劑量之間范圍，致畸帶越寬則致畸危險性越大。

　　17.傳統(tǒng)致畸試驗：首選大鼠和兔，一般受試物最高劑量不超過母體LD50的1/5～1/3，低劑量可為LD50的1/100～1/30。

　　18.三段生殖毒性實驗

　　(1)第一階段：生育力與早期胚胎發(fā)育毒性實驗，首選大鼠，要求高劑量組不能出現(xiàn)嚴重中毒體征或10%以上的死亡;

　　(2)第二階段：胚體-胎體毒性實驗(致畸試驗);

　　(3)第三階段：出生前和出生后發(fā)育毒性實驗，首選大鼠，觀察指標有受孕率、幼仔性別比、出生存活率、哺育成活率、外觀畸形、生理發(fā)育、神經(jīng)行為改變等。此外，觀察生長指數(shù)，即雌性和雄性幼仔在出生時和出生后4、7、14及21天的平均體重。

　　19.危險評定步驟

　　(1)危害識別，識別化學毒物能否產(chǎn)生損害效應;

　　(2)危害表征，闡明化學物劑量與接觸群體反應之間的定量關(guān)系;

　　(3)暴露評定，確定人體接觸的化學毒物的總量和特征;

　　(4)危險度表征，主要是決策建議，包括發(fā)生的概率、嚴重性、給定的人群和伴隨的不確定性。

　　20.有閾值和無閾值化學物的劑量-反應關(guān)系評價

　　(1)有閾值化學毒物的劑量-反應關(guān)系評價：根據(jù)實驗獲得的NOAEL或基準劑量(BMD)，除以合適的不確定性系數(shù)(UFs)制定安全限值，不確定系數(shù)通常為100。

　　(2)無閾值化學物的劑量-反應關(guān)系評定：對于遺傳毒性致癌物，不存在閾值，一般不能采用NOAEL除以不確定性系數(shù)的方法來制定安全限值。通常是用數(shù)學模型來對該致癌物的可接受危險的劑量水平進行推導。

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