2012衛(wèi)生資格考試《初級藥士》考點：藥物的分布

　　藥物分布是指進入循環(huán)的藥物從血液向組織、細胞間液和細胞內的轉運過程。大部分藥物的轉運屬于被動轉運。藥物在血漿和組織液間的轉運是雙向可逆的，當分布達到平衡時，組織和血漿中藥物濃度的比值恒定，這一比值為組織中藥物分配系數。但此時組織和血漿中藥物的濃度不一定相等。藥物向某組織的轉運速度取決于藥物本身的理化性質及該組織的血流量和膜通透性。影響藥物分布的主要因素為藥物的理化性質、體液pH、血漿蛋白結合率和膜通透性等。

　　藥物進入循環(huán)后，首先與血漿蛋白結合成為結合型藥物，未被結合的藥物則稱為游離型藥物。一般以血漿蛋白結合率來表示藥物與血漿蛋白結合的程度，即血中與蛋白結合的藥物占總藥量的百分數。藥物與血漿蛋白的結合是可逆的，結合型藥物暫時失去藥理活性。由于結合型藥物分子體積增大而不易通過血管壁，因此暫時“儲存”于血液中，可見結合型藥物起著類似藥庫的作用。藥物進入相應組織后也與組織蛋白發(fā)生結合，也起到藥庫作用。此庫對于藥物作用及其維持時間長短有重要意義，一般蛋白結合率高的藥物體內消除慢，作用維持時間長。體內只有游離型藥物才能透過生物膜，進入到相應的組織或靶器官，產生效應或進行代謝與排泄。許多難溶于水的藥物，與血漿蛋白結合后，在血液中被轉運，結合型與游離型藥物快速達到動態(tài)平衡，游離型藥物不斷透過生物膜，血中游離型藥物濃度降低，結合型藥物隨時釋出游離型藥物。

　　通常酸性藥物與白蛋白結合，堿性藥物與α1-糖蛋白結合。這種結合大多是可逆的，只有極少數是共價結合(如烷化劑)。華法林、非甾體抗炎藥、磺胺類藥物主要與血漿白蛋白結合，三環(huán)類抗抑郁藥、氯丙嗪也與白蛋白結合;β-糖蛋白和α-酸性糖蛋白雖然量比白蛋白少很多，但在癌癥、關節(jié)炎、心肌梗死等疾病中可增高，能與奎寧結合。

　　藥物與血漿蛋白的結合率受到許多因素的影響。血漿中蛋白有一定的量，與藥物的結合有限，因此藥物與血漿蛋白結合具有飽和性，當藥物濃度大于血漿蛋白結合能力時會導致血漿中游離型藥物急劇增加，引起毒性反應，在某些病理情況下，血漿蛋白過少(如肝硬化、慢性腎炎)或變質(如尿毒癥)時，藥物與血漿蛋白結合減少，也易發(fā)生毒性反應。有些藥物在老年人中呈現較強的藥理效應，與老年人的血漿蛋白減少有關。某些藥物可在血漿蛋白結合部位上可發(fā)生競爭排擠現象，若兩種藥物競爭與同一蛋白結合時而發(fā)生置換現象，使游離型藥物濃度增加，可能導致中毒，如保泰松可將結合型的雙香豆素游離出來，使血漿中游離型藥物濃度急劇增加，導致出血傾向。藥物也可能與內源性代謝物競爭與血漿蛋白結合，如磺胺藥置換膽紅素與血漿蛋白結合，可引起新生兒核黃疸癥。此外，注射白蛋白可與藥物結合而影響療效。

　　體液pH會對藥物在體內分布和轉運產生影響。在生理條件下，細胞內液的pH約為7.0，細胞外液的pH約為7.4，弱堿性藥物在細胞外液解離型少，容易進入細胞內，故細胞內濃度略高，而弱酸性藥物則相反。根據這一原理，如用碳酸氫鈉堿化血液和尿液，可促進弱酸性藥物巴比妥類由腦細胞向血漿中轉移和從尿排泄，這是重要的救治措施之一。

　　吸收的藥物經過循環(huán)迅速向全身組織轉運，藥物先向血流量大的器官分布，后向血流量小的組織轉移，此稱為再分布現象。如硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應，然后向脂肪組織轉移，效應消失。經過一段時間后血藥濃度與組織中濃度趨向“穩(wěn)定”，分布達到“平衡”，但是各組織中藥物分布是不均勻的，血漿藥物濃度與組織中濃度也不相等。這主要是由于藥物與組織蛋白的親和力不同所致，所以這種“平衡”稱為假平衡現象，此時的血漿藥物濃度可以反映靶器官藥物結合量的多少。藥物在靶器官的濃度決定藥物效應強弱，因此測定血藥濃度可以估算藥物效應強度。

　　藥物在體內的轉運需要跨越各種生理屏障，體內還存在兩種特殊的生理屏障，即血腦屏障和胎盤屏障，這些生理屏障會影響到藥物的轉運。

　　(1)血腦屏障：腦雖是血流量較大的器官，但藥物在腦組織中的濃度一般較低，這是由于血腦屏障的存在。血腦屏障是血液-腦細胞、血液-腦脊液及腦脊液-腦細胞三種隔膜的總稱，能阻礙藥物穿透的主要是前二者。由于這些隔膜的細胞間比較致密，比一般的隔膜多一層膠質細胞，因此外源性的藥物不易通過而形成一道保護大腦的生理屏障。只有分子量較小、脂溶性較高的藥物才有可能通過血腦屏障而進入腦組織。新生兒的血腦屏障尚未發(fā)育完全，其中樞神經易受藥物的影響。許多全身作用的藥物包括抗癌藥和某些抗生素(如氨基糖苷類)，由于脂溶性差而不能透過血腦屏障。但在腦膜炎癥時，局部血腦屏障通透性增加，磺胺嘧啶、青霉素等與血漿蛋白結合率低的藥物可進入腦脊液，治療化膿性腦脊髓膜炎。

　　有些藥物、病理因素會影響藥物通透性。甘露醇、阿拉伯糖、尿素和蔗糖高滲溶液可顯著開放血腦屏障，促進藥物進入腦內;中風、驚厥、腦水腫等疾病會引起血腦屏障開放;某些中樞神經藥物或毒物會影響血腦屏障功能，如安非他明慢中毒、化學致驚劑、鋁和鋁離子等都可引起血腦屏障通透增加。

　　(2)胎盤屏障：指由胎盤將母體血液與胎兒血液隔開的一種膜性結構。在妊娠前三個月，胎盤還沒有完全形成，故無屏障可言。即使在妊娠中后期，其通透性與一般生物膜無明顯的差別，藥物非常容易進入胎兒體內。應該注意某些藥物可能引起胎兒中毒或對胎兒的發(fā)育造成不良影響，甚至致畸。因此在妊娠期間禁用可通過此屏障對胎兒產生不良影響的藥物。

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