2013年執(zhí)業(yè)藥師藥理學知識點：鈣拮抗藥的作用方式

　　各類鈣拮抗藥作用略有差異，各有側重面，不能用統(tǒng)一的構效關系或一種機制來解釋其作用。茲介紹與作用方式有關的幾個問題。

　　1.鈣信道的三種功能狀態(tài) 電壓門控性鈣通道受電壓調控，在不同電壓影響下，通道發(fā)生構象變化而表現(xiàn)出不同功能狀態(tài)。一般設想它有雙重門控系統(tǒng)即激活門與失活門，并有三種功能狀態(tài)即靜息態(tài)，開放態(tài)和失活態(tài)(圖21-3)。靜息態(tài)時通道關閉，Ca2+不能通過，通道的激活門關閉而失活門打開，此時，通道小孔被激活門所閉。細胞興奮除極時通道轉為開放態(tài)，Ca2+內流，此時，激活門開放，失活門由開放而緩慢趨于關閉，通道小孔開放。隨后是失活態(tài)，通道關閉，Ca2+不能通過，此時，失活門關閉，激活門由開放而趨于關閉，小孔為失活門所閉。失活是恢復過程，經靜息態(tài)為下次除極后的開放作好準備。一般，鈣拮抗藥與靜息態(tài)的親和性較低，而對其他狀態(tài)作用較顯著，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫 作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于失活態(tài)。

　　2.頻率依賴性 電壓門控鈣通道的功能和藥物對它的作用深受電壓的影響，這稱“電壓依賴性”。此外，藥物的作用還呈“頻率或使用依賴性”，即通道開放愈頻繁，藥物的阻滯作用愈強。這樣，藥物對高頻除極的細胞更為有效，治療頻率較高的室上性心動過速就遠比治療頻率較低的室性心動過速更為有效。各類鈣拮抗藥的“頻率依賴性”程度不一，維拉帕米和地爾硫 有明顯的“頻率依賴性”，而硝苯地平則無。

　　3.受體間的相互影響 三類鈣拮抗藥的受體，即它們在鈣通道α1亞單位的結合部位已如前述。這幾類受體在鈣通道中又相互作用而影響各自對鈣拮抗藥的親和力，例如，二氫吡啶受體或地爾硫 受體各被藥物占領后，都會提高另一方對藥物的親和力。又如維拉帕米受體被占領后，就會減弱另二類受體對藥物的親和力。反之，另二類受體被占領，也將減弱維帕米受體對藥的親和力。

　　鈣通道中藥物受體的發(fā)現(xiàn)可提示鈣拮抗藥的作用不是簡單的藥物分子阻塞通道，而是經通道蛋白構象改變而發(fā)生的。又提示體內可能有內源性激動物或阻滯物存在，調控著鈣通道。